58种及20类受体型酪氨酸激酶RTK是位于细胞膜上的信号转导开关,调控其活力已成功发展了多种靶向药物，如抗癌明星药物易瑞沙Iressa®, 特罗凯Tarceva®,索坦Sunitinib®, 赫赛汀Herceptin®和阿雷替尼Alecensa®等。AXL是一种进化晚期才出现的受体型酪氨酸激酶。最近发现其过度表达可介导肿瘤化疗产生的多种耐药性，但具体的分子机制还不明确。AXL的靶向抑制剂R428已于2011年进入临床I期。

吴方研究小组自2012年起研究AXL翻译后加工和稳定性的分子机制，利用小分子探针工具结合生物化学方法，发现AXL膜蛋白的稳态受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶体联合控制。AXL可被分泌酶剪切产生胞内片断ICD，该胞内片断可通过一个新发现的HRRKK的核定位信号入核进一步调控基因活力。临床在研药物R428可抑制AXL的磷酸化，打破膜上AXL含量的稳态调控，加速AXL经分泌酶剪切的代谢通路，从而下调AXL膜上的表达量。而抑制AXL的膜内剪切可显著增高非小细胞肺癌细胞对Tarceva®药物的耐药性。这些结果提示，AXL介导的肿瘤耐药性可能与分泌酶调控其稳态密切相关。这一新发现的AXL翻译后加工机制，可为治疗肿瘤耐药性提供新靶点和思路。

该工作由博士研究生卢银忠作为主要完成人完成，研究结果于2016年12月发表在美国实验生物学联合会会刊FASEB J上（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28034848）。吴方研究小组目前正在针对这一新机制，研究特异加速AXL降解的创新药物先导物，希望可为肿瘤耐药性的治疗提供新方法和治疗药物。该研究工作得到国家自然科学基金的支持。

图：AXL膜蛋白的稳态受alpha-secretase、gamma-seretase和proteasome共同调控。AXL可经分泌酶剪切产生胞内片断ICD，该片断可直接转位入核。