成熟T细胞是免疫力的关键载体细胞，其在胸腺成熟后，需要迁出至外周血，以发挥免疫功能。T细胞的胸腺迁出与自身免疫性疾病、感染性疾病密切相关。1-磷酸鞘氨醇S1P代谢通路，通过调节胸腺和血液中的S1P浓度梯度来控制T细胞的体内迁移。针对这一通路，已成功开发出四种治疗多发性硬化症的FDA批准药物FTY720、Ozanimod、Ponesimod、Siponimod，并拓展到治疗溃疡性结肠炎、感染性疾病等治疗之中。近年，发现抑制S1P代谢通路的S1PL裂解酶可抑制T细胞的胸腺迁出，因此研究该酶的调控机制和调控物，对发展相关疾病的治疗方法至关重要。

       胱硫醚γ-裂解酶（CSE）是存在于淋巴器官和免疫细胞中的硫化氢（H₂S）产生酶。近年来研究发现，CSE及其产生的H₂S在免疫调节中起重要作用，但其与免疫细胞胸腺迁出的发生发展有何联系尚不清楚。

       近日，上海交通大学系统生物医学研究院吴方课题组、苏州大学苏州医学院剑桥-苏大基因组资源中心的潘德京课题组、英国剑桥大学Antonio Vidal-Puig教授，联合阐明了CSE产生的H₂S可抑制体内外S1PL活性，调控胸腺组织和血液中S1P的浓度，阻止T细胞胸腺迁出。合作团队基于CSE基因敲除小鼠和前期研究发现的CSE药理性抑制剂NSC4056（Hu Y. et al., J. Med. Chem. 2019），发现基因敲除或药理学抑制CSE都可对成熟T细胞和单核细胞胸腺迁出具有促进作用，并且这种免疫细胞的再分布可以被H₂S供体NaHS所逆转。此外，研究发现CSE产生的H₂S还可抑制TNF-a和IL-6炎性因子的产生，并提高脓毒症小鼠的生存率。最后，研究进一步揭示H₂S可通过C²⁰³XC²⁰⁵氧化还原基序抑制S1PL的活性，而S1PL是一种新发现的氧化应激相关酶。

       这些研究，揭示了CSE及其产生的H₂S是S1PL的活性调控物，其可阻碍淋巴细胞的胸腺迁出，为治疗S1P通路相关疾病提供了新型药物靶点和治疗方法（图1）。

       该题为“Cystathionine g-lyase-derived H₂S negatively regulates thymic egress via allosteric inhibition of sphingosine-1-phosphate lyase”的研究论文(https://www.nature.com/articles/s41401-024-01322-8)，发表在药理学知名期刊Acta Pharmacologica Sinica（中国药理学报、中科院医学1区TOP、药学1区）。上海交大吴方、胡有天和苏州大学潘德京博士为通讯作者。上海交大胡有天和苏州大学刘志玮博士为论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海交通大学医工交叉基金和国家重点研发计划的资助。