“老药”金精三羧酸高效抑制硫化氢气体产生酶
近日，美国化学会旗下药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry《药物化学》（IF=6.253）在线刊发了系统生物医学研究院吴方课题组关于硫化氢气体产生酶抑制剂研究的最新成果，该发现同时被杂志编辑选为补充封面论文（Supplementary Journal Cover）进行重点介绍。该工作构建了H2S气体产生酶胱硫醚-γ裂解酶（CSE）的高通量药物筛选模型，发现了目前最高效的CSE活性抑制剂，系统研究了该抑制剂的分子细胞作用机制和结构活性关系，并揭示该抑制剂可治疗失血性休克。
胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-Lyase , CSE）是气体信号分子硫化氢合成的关键酶之一，其主要存在于外周组织，与失血性休克、打鼾以及多种免疫失调疾病密切相关，目前是治疗这些疾病的新型药物靶点。但是，CSE已知的抑制剂活性低、选择性差，不利于其在科学研究和临床中的应用。本研究中，研究者利用之前构建的气体高通量检测方法即192串联双孔板（Chem. Commun. 2013；该平板于近期获中国专利局发现专利授权CN104569377A），开展了针对CSE酶的至今最大规模的高通量抑制剂筛选（对近1万2千化合物进行了筛选），发现了三个对CSE酶有选择性的小分子抑制剂。其中，“老药”金精三羧酸对CSE的半数抑制浓度(IC50)值为0.6 uM，为目前CSE最高效抑制剂。进一步, 通过一系列生物化学、药物化学以及生物物理学研究方法，揭示了Arg62,Tyr114和Arg119残基是识别此类抑制剂的关键位点。通过细胞水平的硫化氢影像、醋酸铅试纸实验和突变实验，证实了金精三羧酸在巨噬细胞Raw264.7上的有效性和选择性，并在大鼠失血性休克模型上，发现NSC4056能有效恢复失血性休克动物血压。
该题为”Discovery of a Bioactive Inhibitor with a New Scaffold for Cystathionine γ-Lyase（《一种全新骨架的胱硫醚-γ裂解酶抑制剂的发现》DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b01720.）”文章在2018年12月18日在线发表。上海交通大学系统生物医学研究院为第一署名单位/通讯单位，系统生物医学研究院助理研究员胡有天为主要完成人。上海交大生命科学技术学院博士王璐、中国科学院上海药物所博士研究生韩旭为共同第一作者，吴方研究员、柳红研究员和于晶副研究员为通讯作者。
该工作得到了国家自然科学基金、上海交通大学青年教师培育专项基金项目的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01720
Legend：The proportional and complementary design is not only gems of human civilization but also cornerstones for pharmaceutical research. The cover shows that designing and performing of tandem-well-based high-throughput screening assay could generate new drug leads for H2S-related diseases.
中国古代阴阳八卦隐喻我们的双孔板筛选模型具有独立性和互补性；网格状人体模型代表人体自身具有黄金分割比等很多神秘密码(参见达芬奇素描《维特鲁威人比例研究》)。