吴方课题组利用药理学探针工具发现细胞铁死亡新机制
小分子化合物调控蛋白质大分子的功能是生命现象的本质之一。因此，发现具有生物活性的小分子调控物不仅能控制细胞内生命过程，也可发现蛋白质的新功能。对天然免疫抑制药物雷帕霉素(Rapamycin)作用机制的研究，发现了其细胞内靶点蛋白mTOR（Mammalian Target of Rapamycin）, 从而揭示了mTOR在免疫抑制和肿瘤治疗中的重要作用。mTOR目前已是研究生命过程的核心分子，也是诺贝尔奖的候选分子或机制。
吴方课题组，前期建立了硫化氢气体产生酶的新型高通量筛选方法（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013），从近3万多个小分子化合物中筛选发现了9类合成小分子和2类天然产物是硫化氢产生酶CBS的抑制剂（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013；王莉等 生物技术 2017）。目前，通过与中国药科大学徐进宜教授合作，使用药物设计和药物化学方法，成功获得刘目前最高效的CBS抑制剂CH004（IC50约为1 micromolar），该抑制剂比已知CBS抑制剂AOAA的细胞有效性提高了近1000倍。
进一步研究发现，该抑制剂可以高效地抑制多种肿瘤细胞的增殖，在小鼠肝癌异种移植模型上也展现了良好的体内抗肿瘤增殖活性。有趣的是，该抑制剂可以诱导HepG2细胞和MEF细胞进行铁死亡，且这种诱导机制不同于已知铁死亡诱导物Erastin。这一发现，揭示CH004的靶点CBS是铁死亡的新型负调蛋白。
铁死亡是新近发现的一种不同于凋亡的细胞死亡方式，前人研究发现胱氨酸/谷氨酸转运蛋白System Xc-通过摄取细胞外胱氨酸来抑制细胞铁死亡的发生。本研究中，我们利用药理性探针工具，率先揭示调控细胞内的半胱氨酸途径产生也可以调控细胞铁死亡的进程，硫化氢产生酶CBS具有负调铁死亡进程的新功能。这一研究，不仅能为研究硫化氢气体气体信号通路提供药理性探针工具，也为肿瘤等疾病的治疗提供了新机制和药物靶点。
这一工作于2018年9月在线发表在Nature集团Cell Death and Disease杂志Chemical Biology领域(https://www.nature.com/cddis/)。吴方课题组2017届硕士毕业生王莉为主要完成人（第一作者），中国药科大学博士毕业生蔡浩为本文共同第一作者。王莉是吴方课题组第4位在国际知名SCI期刊发表第一或共一研究型论文的硕士毕业生[ACS Chem. Bio. (张缘缘 2014), Sci Rep. (雷希岭 2015), J. Bio. Chem. (徐凯 2017), Cell Death and Disease (王莉 2018)]。
