天然产物Luteolin黄酮可抑制老年痴呆症毒性多肽Abeta产生

图：本项目研究思路和结果示意图

虽然老年痴呆症（Alzheimer’s disease; AD）的具体发病机制尚不明确，但基于遗传学和生物化学的研究表明，amyloid beta precursor protein (APP) 和gamma-secretase是仅有两个在家族性AD病人中发现的突变基因。而gamma-secretase又能剪切APP底物生成Abeta。因此，研究AD重要蛋白APP的膜上剪切过程对发展新的AD治疗方法和阐述其机制致关重要。

蛋白糖基化修饰被证实可调控膜蛋白在膜上的成熟和剪切。已有研究发现（Boskovski et al., Nature 2013），O糖转移酶GALNT11糖基化Notch事件（gamma-secretase另一底物）是Notch在膜上成熟加工所必需的，缺失这一修饰会造成发育系统疾病。

本课题中，我们构建了GALNT酶的高通量抑制剂筛选模型，该模型通过双酶偶联方法将UDP产物量和NADH光吸收偶联起来。通过筛选约5000个化合物，发现了9种GALNT酶抑制剂，其中木犀草素（luteolin）被发现可以特异抑制GALNT2酶活。利用发现的糖基转移酶抑制剂luteolin作为探针工具，我们发现APP蛋白的糖基化受GALNT2活力控制，确证了APP是GALNT2的一种生理底物。继而，我们发现luteolin可以减少细胞内和动物体内Abeta的产生。因木犀草素是中药小春花口服液（又名小伏口服液）的有效成分，这一研究发现可能为AD的治疗提供潜在药物。

此外，我们也初步研究了木犀草素的结构活性关系以及其生化作用机制，发现其黄酮母核C环处可进行进一步活性改造。据我们所知，luteolin是GALNT2的第一个底物竞争抑制剂。

这一研究，构建了新型的糖基转移酶高通量筛选模型，发现了GALNT2的第一个底物竞争型抑制剂；发现了黄酮天然产物的新分子靶点；为进一步发展除二甲弗林（中枢兴奋药）和盐酸黄酮哌酯（平滑肌松弛药）之外的黄酮药物，提供了新型的黄酮分子骨架。

这篇文章发表在《Journal of Biological Chemistry》杂志上（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29061849）。我组徐凯硕士（共同第一作者）、王从容老师、周越洋老师参与这一研究工作。