吴方研究小组与瑞士Patrick Fraering教授合作的相关研究成果在Journal of Biological Chemistry杂志上发表

阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease；AD)由德国医生Alois Alzheimer在1906年发现并报道。过去100多年来AD的机制和治疗研究取得了一些进展，但该疾病的发病机制还不清楚，有效治疗方法几乎没有。AD是一种渐行性的神经退行性疾病，其核心病理特征与淀粉样蛋白Abeta多肽和gamma分泌酶直接相关。最近研究发现，AD病人脑内Abeta沉积以及神经突触间隙中都存在高浓度的Cu2+和Zn2+离子。但Cu2+和Zn2+具体怎样调控Abeta的产生目前还不清楚。

吴方研究小组通过与瑞士联邦理工大学脑思维研究所Patrick Fraering教授合作，采用生物化学和细胞生物学方法，证实Cu2+和Zn2+离子可在体外、细胞和原代神经元细胞中通过抑制gamma分泌酶的活力，直接调控Abeta的产生。但这两个离子抑制gamma分泌酶的分子机制完全不同。Cu2+被发现可直接结合gamma分泌酶的亚基，从而调控gamma分泌酶的活力；Zn2+则被证实可结合底物APP-C99 N端的Histidine来抑制分泌酶活力。进一步，Zn2+可诱导APP-C99底物形成二聚体并抑制分泌酶活力，同时其也可诱导毒性多肽Abeta43含量的升高。因Abeta43是一种新近发现的在AD 早期患者脑内出现的Abeta多肽，这一研究结果，可能具有较高的临床研究和应用价值。

这些研究结果，不仅阐述了生物金属离子对AD致病多肽的调控效果和分子机制，也为解释gamma分泌酶催化一个底物APP-C99产生不同长度Abeta多肽产物的精细酶学机制，提供了实际线索和分子依据。这部分研究成果目前发表在Journal of Biological Chemistry杂志上(http://www.jbc.org/content/early/2017/01/17/jbc.M116.754101.abstract）。吴方研究小组目前正针对这一AD致病新机制即Zn2+诱导的底物二聚体和Abeta43多肽，进行早期诊断和治疗药物先导物的开发和研究。该工作受到国家自然科学基金支持。